La dépression, deuxième source de handicap, constitue le principal facteur de risque de suicide. Il a été proposé à juste titre que le traitement de la dépression soit une stratégie efficace de prévention du suicide. Pourtant la dernière décennie a été marquée par les controverses sur le risque suicidaire potentiel des antidépresseurs, qui ont eu des effets néfastes sur la prise en charge des patients. Puisque les alertes sur ce risque ont été proposées à partir des résultats d’études qui n’avaient pas comme objectif de s’intéresser au processus suicidaire, nous avons réalisé une étude destinée à évaluer la survenue d’idées et de tentatives de suicide chez 4357 patients déprimés ambulatoires traités par antidépresseur et suivis 6 semaines en condition naturelles. Une idéation suicidaire est apparue de novo chez 9 % des patients qui n’en avaient pas à l’inclusion. Les critères prédictifs étaient l’aggravation de la symptomatologie anxieuse ou dépressive et l’instauration d’un nouveau traitement après échec antérieur. Deux pour cent des patients ont réalisé une TS au cours des 6 semaines de suivi. Les critères prédictifs étaient l’aggravation de la symptomatologie dépressive ou du désespoir, l’instauration d’un nouveau traitement après échec antérieur, et l’existence de mésusage d’alcool et d’antécédents de TS. Ces résultats suggèrent que le risque suicidaire en début de traitement soit lié aux facteurs de risque suicidaires, dont l’inefficacité du traitement antidépresseur. Par ailleurs, nous avons montré que l’initiation d’un traitement par non ISRS ou d’un traitement ISRS à forte dose augmente le risque d’aggravation des idées de suicide. L’ensemble de ces données, confortées par la littérature, nous indique que les médecins possèdent les outils de prévention en évaluant précisément et régulièrement la dépression et le risque suicidaire au cours du traitement antidépresseur.

Il existe une variabilité inter-individuelle importante dans la réponse aux traitements antidépresseurs (AD), associée à des taux de non-répondeurs qui restent préoccupant (environ 40 %) et à une difficulté à prédire précisément quel patient va répondre à quel traitement. Le développement de biomarqueurs prédictifs de la réponse aux AD constitue donc un enjeu majeur pour l’amélioration de la prise en charge des patients. Ce symposium propose un état des lieux et des illustrations du développement d’une médecine personnalisée dans le domaine des troubles de l’humeur. Le professeur P. Courtet présentera une synthèse des données cliniques et épidémiologiques qui justifient le développement d’une médecine personnalisée dans les troubles de l’humeur et présentera des illustrations. Un premier exemple concerne les idées et conduites suicidaires qui sont fortement associées à la dépression. L’aggravation des idées suicidaires au cours d’une cure d’antidépresseur est un phénomène qui reste mal connu, bien que largement amplifié par les récentes mises en garde et controverses. Si au niveau populationnel, l’utilisation des antidépresseurs est bénéfique pour la prévention du suicide, certains sujets peuvent présenter un risque suicidaire en début de traitement. Il s’agit d’œuvrer pour mieux les identifier et les prendre en charge. Sur une cohorte de 3800 patients déprimés traités par antidépresseur, Nicolas Ramoz présentera les résultats de l’étude des gènes associés, d’une part, à la réponse thérapeutique et d’autre part, à l’apparition ou l’aggravation des idées suicidaires au cours de ce traitement. Enfin, nous disposons maintenant de techniques permettant d’analyser la signature moléculaire dans le sang circulant de patient de différents phénotypes. C’est cette technique qu’a appliqué le Dr Raoul Belzeaux pour rechercher les biomarqueurs associés au phénomène de réponse thérapeutique et d’aggravation des idées suicidaire au cours d’une cure d’antidépresseur.

La réflexion sur la iatrogénie de nos prescriptions médicamenteuses est plus que jamais d’actualité. En psychiatrie, la littérature concernant les effets indésirables des psychotropes de même que la médiatisation de certaines situations conduit à l’accroissement de la vigilance, aussi bien des professionnels de santé que des patients et de leurs familles. La iatrogénie serait effectivement responsable d’environ 330 000 à 490 000 hospitalisations par an, avec un risque particulièrement augmenté chez les sujets âgés. Pourtant près de la moitié des accidents médicamenteux recensés seraient évitables [1]. Plus particulièrement, la iatrogénie des benzodiazépines, consommées par 1 français sur 5, pose un problème majeur de santé publique. Outre leurs effets indésirables neuropsychiatriques, elles favorisent la morbidité, entre autre en augmentant le risque de chute, y compris avec les molécules à demi-vie courte, et notamment chez le sujet âgé [2]. Concernant les antidépresseurs, la survenue d’effets indésirables précoces favorise sensiblement la rupture thérapeutique dans les 12 premières semaines de traitement et récemment, des facteurs génétiques prédicteurs d’effets indésirables dus aux antidépresseurs ont été mis en évidence [3]. Chez l’enfant et l’adolescent, malgré le peu d’études cliniques sur l’usage des psychotropes dans cette population, leur prescription est de plus en plus fréquente, avec de nombreuses interrogations sur leurs effets iatrogènes, principalement métaboliques et endocriniens, et ce d’autant plus lorsqu’ils sont traités avec plusieurs molécules [4]. Dans toutes ces situations qui imposent une évaluation optimale de la balance bénéfice/risque, la collaboration pharmacien-psychiatre à tous les niveaux de prise en charge du patient est un outil essentiel. La méthodologie et la systématisation de cette collaboration doivent être promues.

Les médecins sont souvent confrontés à des situations d’absence d’efficacité ou d’efficacité jugée insuffisante d’un traitement antidépresseur de première intention. On estime ainsi qu’entre un et deux tiers des épisodes dépressifs majeurs ne répondront pas à un premier antidépresseur prescrit. Mais avant de parler d’inefficacité d’un traitement, il est important d’évaluer certains aspects susceptibles d’entraver l’efficacité de ce dernier. Un examen clinique complet ainsi que certains examens complémentaires (TSH par exemple) seront dans un premier temps nécessaires afin de d’éliminer une pathologie organique responsable d’une symptomatologie dépressive, qui pourra régresser une fois cette pathologie traitée. Une cause iatrogène médicamenteuse devra aussi être éliminée, ainsi qu’une cause toxique (abus de substances). L’entretien clinique nous permettra ensuite de confirmer le diagnostic d’épisode dépressif majeur et de son évolution sous traitement, ainsi que d’éliminer des diagnostics psychiatriques différentiels (un trouble bipolaire par exemple) ou certaines comorbidités psychiatriques, tels qu’un trouble de la personnalité. Après s’être assuré que la posologie prescrite et la durée de traitement antidépresseur sont adéquates, l’un des critères fondamentaux à évaluer est l’observance du traitement prescrit. Il est de plus indispensable d’évaluer le contexte de vie et les facteurs de stress parfois responsables d’une chronicisation de la symptomatologie dépressive. Il est donc nécessaire de prendre le temps d’évaluer globalement la situation pour s’assurer que le traitement antidépresseur mis en place est réellement inefficace, avant de passer à une autre stratégie thérapeutique.

Divers sous-types de récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1 ont été mis en évidence. Ils correspondent aux soustypes 5-HT1A (marqué sélectivement par le 8-OH-DPAT), 5-HT1B marqué par le propranolol et certains bêta-antagonistes et présent seulement chez le rat et la souris, absent chez l’homme) et 5-HT1C (marqué par la mésulergine et présent en particulier dans les plexus choroïdes). Un sous-type supplémentaire 5-HT1 non A, non B, non C a été mis en évidence; il est caractérisé par un site de liaison insensible aux concentrations de ligands inhibant sélectivement les sous-types 5-HT1A, 5-HT1B et 5-HT1C, il correspond à un système de transduction adénylcyclasique (activation ou inhibition) et apparaît enfin jouer un rôle important dans la modulation présynaptique de la libération de neurotransmetteurs - non sérotoninergiques - en particulier l’acétylcholine. Ces caractéristiques ont été mises en évidence sur des préparations membranaires de cortex de mammifères par des essais in vitro de liaison de [3H]5-HT, de mesure d’activité adénylcyclasique sur les mêmes préparations et par mesure de libération évoquée de [3H] acétylcholine à partir de préparations synaptosomales de diverses régions cérébrales de rat et de cobaye. Une analyse par autoradiographie quantitative a été réalisée chez l’homme sur des coupes fines de cortex frontal prélevées post-mortem chez des individus normaux et des individus déprimés; les résultats obtenus suggèrent une légère augmentation des sites 5-HT1 non A, non b, non c chez les individus déprimés versus les cerveaux normaux. Les antidépresseurs à faibles concentrations (10 à 100 nM) sont capables d’interagir in vitro avec le fonctionnement de ce récepteur: au niveau du site de reconnaissance en altérant les caractéristiques de liaison de la [3H]5-HT, à celui du système de transduction adénylcyclasique en inhibant l’activation induite par la 5-HT et enfin au niveau de l’effet cellulaire sérotoninergique en réversant partiellement l’effet inhibiteur du trilîuorophénylméthylpipérazine (TFMPP), un agoniste sérotoninergique, sur la libération évoquée d’acétylcholine. Cet effet est observé avec des antidépresseurs inhibiteurs d’uptake de la 5-HT mais aussi avec des inhibiteurs d’uptake de la noradrénaline et non pas avec des benzodiazépines ou des neuroleptiques. Ces résultats suggèrent I’hypothèse selon laquelle le système sérotoninergique fonctionnant à l’aide des récepteurs 5-HT1 non A, non B, non c pourrait réguler la libération de divers autres neurotransmetteurs entraînant par là une régulation du nombre des récepteurs correspondants à ceux-ci. Les antidépresseurs pourraient interagir avec cet effet modulateur sérotoninergique vraisemblablement altéré au cours de pathologies dépressives ou accompagnant celle-ci.

L’analyse des tracés polygraphiques de sommeil permet d’isoler certains paramètres spécifiques des états dépressifs et de suivre leur évolution sous traitement. Dans cette étude sont rapportés les effets de la trazodone sur les enregistrements de sommeil, en début et en fin de traitement, chez 10 sujets déprimés. La trazodone a été prescrite à la posologie de 400 à 600 mg par jour pendant 5 semaines. Les enregistrements de 3 nuits consécutives avant traitement ont été utilisés comme témoin.

L’amélioration clinique sous traitement a été jugée sur la réduction de plus de 60% des scores à l’échelle MADRS (Montgomery and Asberg Depression Rating Seule). Au début du traitement, un effet hypnotic-like (augmentation de la durée totale de sommeil et du stade 2, diminution de la latence d’endormissement et des réveils nocturnes) est observé, tandis que les enregistrements en fin de traitement mettent en évidence une augmentation du sommeil lent (delta) et une augmentation de la latence d’apparition du sommeil paradoxal, effets classiquement associés à une efficacité antidépressive.

128 états dépressifs (24 hommes et 104 femmes) ont été inclus dans cette étude par 11 médecins généralistes sur une période de 4 mois. L’évaluation initiale (EO) montrait que 92 % des patients relevaient du diagnostic d’état dépressif selon la liste des critères de Spitzer (RDC, 1977) dont 72 % de dépressions majeures et 20 % de dépressions mineures. La note obtenue à la MADRS (échelle de dépression de Montgomery et Asberg) à EO était supérieure à 20 chez les 3/4 des patients. La fréquence des traitements prescrits se répartissait ainsi : anxiolytiques (74.2 % des patients), antidépresseurs (68 %) et somnifères (22.6 %). Après 15 jours d’évolution sous traitement, 99 patients ont été revus lors de la 2ème évaluation (E1). La diminution des scores obtenus à la MADRS se situe entre 0 et 50% chez 54 patients et atteint plus de 50 % chez 32 patients. Le jugement global du généraliste confirme l’importance du taux d’amélioration portant sur 80 % des patients. Parmi ceux-ci, un degré marqué d’amélioration est retrouvé chez 45 % des déprimés traités par antidépresseurs alors qu’il n’est que de 22 % de ceux qui ne reçoivent pas ce traitement. Les effets secondaires sont présents chez 45 % des patients à E1. Chez ceux traités par les antidépresseurs, la fréquence de survenue de ces effets est nettement plus importante (43 %) que chez ceux qui ne reçoivent pas ce traitement (15 %).

Au cours de l’évolution, la modification des scores de la HSCL (Hopkins Symptom Check-List) est mesurée chez 43 des patients revus lors de la 3ème évaluation (E2) un mois après le début du traitement. Les 7 dépressions majeures sont toutes améliorées. Sur les 30 dépressions majeures, la diminution des scores porte sur les 5/6 des patients.