La prise en charge de la dépression majeure se trouve régulièrement confrontée à la problématique de la résistance thérapeutique. Selon des travaux récents, 20 à 30 % des patients seraient non-répondeurs à deux tentatives successives et bien conduites de traitement antidépresseur [1]. Cette résistance a de nombreux déterminants psychiatriques et non-psychiatriques, souvent complexes à intégrer. Sous l’égide de la Fondation FondaMental, le réseau des centres experts « dépression résistante » structure, sur le plan national, la constitution d’une cohorte en vue de mieux appréhender les facteurs en jeu dans ces situations. Parmi ceux-ci, les comorbidités psychiatriques incluant notamment les pathologies anxieuses, ou les troubles de la personnalité, constitueraient un obstacle majeur à l’obtention d’une réponse thérapeutique de qualité [2]. Leur prise en charge apparaît de ce fait comme un axe à considérer de façon prioritaire. Par ailleurs, si certaines affections somatiques, au premier rang desquelles les pathologies cardiovasculaires ou métaboliques, sont connues pour être associées à une augmentation du risque de dépression, il semblerait également, et ce façon générale, que ces comorbidités somatiques ne permettent pas d’atteindre la rémission clinique, et tout particulièrement chez le sujet âgé [3]. Enfin, la polypathologie implique souvent une polymédication dont l’impact direct sur l’humeur ne doit pas être négligé. En effet, certains traitements appartenant à la classe des immunosuppresseurs, corticoïdes, antiviraux ou antiépileptiques peuvent être à l’origine d’un épisode dépressif majeur, mais aussi, constituer une entrave à la régression des symptômes dépressifs [4]. L’ensemble de ces éléments mérite donc un regard attentif et approfondi de façon à mieux les identifier et améliorer le pronostic des patients déprimés par une prise en charge clinique et thérapeutique adaptée.

La comorbidité psychiatrique est la règle plutôt que l’exception dans le cadre de la dépression majeure. 60 à 70 % des patients déprimés présentent au moins une comorbidité psychiatrique, et 30 à 40 % en ont au moins deux. Les comorbidités les plus fréquemment retrouvées sont les pathologies anxieuses, les addictions, et certains troubles ou traits de personnalité (borderline, neuroticisme) [1]. La présence de telles comorbidités compromet le pronostic de la maladie dépressive, avec une diminution des taux de rémission et de réponse aux traitements, un allongement du délai d’action, un tableau clinique plus sévère, une altération du fonctionnement et une chronicisation. Les comorbidités psychiatriques sont considérées comme un des facteurs participant à la résistance thérapeutique pour 20 à 30 % des épisodes [2].

Cette absence de réponse pourrait être plus particulièrement associée à certains sous-types et phénotypes cliniques de dépression poussant alors à la recherche de biomarqueurs spécifiques (électrophysiologiques, anatomiques et fonctionnels, métaboliques, et génétiques) de chacune de ces formes cliniques afin d’améliorer la compréhension même de la pathologie et son pronostic [3]. Par ailleurs, les recommandations ne définissent pas de stratégies précises en cas de dépressions avec comorbidités psychiatriques, les études randomisées, contrôlées classiquement menées ayant généralement tendance à exclure ces patients, et notamment ceux présentant une addiction associée. Il est néanmoins possible que le traitement de la dépression puisse améliorer le trouble comorbide, comme en témoigne la place aujourd’hui occupée par les antidépresseurs dans la pharmacothérapie des troubles anxieux [4].

Ces données soulèvent des questions cliniques, thérapeutiques et de recherche importantes, centrées sur une meilleure identification des facteurs de risque de la résistance en abordant le problème central de la comorbidité psychiatrique qu’il est essentiel de repérer dans le cadre d’une prise en charge globale du patient déprimé.

Les états dépressifs constituent un problème majeur de santé publique, notamment en raison de leur potentiel de résistance aux mesures thérapeutiques existantes et de leur taux élevé de récurrence. Les techniques de stimulation cérébrale sont en plein développement en psychiatrie, mais encore trop l’apanage de spécialistes dans la spécialité, les réservant à des congrès non généralistes. Or il apparaît important de considérer aujourd’hui l’apport de la stimulation magnétique transcrânienne à répétition notamment dans les dépressions bipolaires où les antidépresseurs se révèlent délétères voire contre-indiqués.

Si l’intérêt curatif de l’électroconvulsivothérapie dans les dépressions mélancoliques n’est plus à démontrer, la fréquence des récidives dépressives à 6 mois chez un malade sur 2 qui a reçu une cure d’ECT interroge sur les mécanismes en jeu et les alternatives possibles. La complémentarité possible des techniques se doit aussi d’être discutée.

Devant les limites des traitements pharmacologiques classiques, les techniques de stimulation cérébrale connaissent un regain d’intérêt en psychiatrie. Des données aujourd’hui nombreuses et consistantes montrent par exemple un intérêt de la stimulation magnétique transcrânienne dans le traitement des dépressions résistantes ou des hallucinations résistantes. Pourtant, des patients restent non ou partiellement répondeurs et se pose alors la question de la stratégie à adopter pour ces patients en impasse thérapeutique. Dans cette communication, nous présentons trois exemples de patients résistants (deux déprimés et un halluciné) qui n’ont pas répondu à une première stratégie de stimulation mais qui ont répondu puis atteint une rémission symptomatique soit après un changement des paramètres de stimulation pour les deux patients déprimés (rTMS 10 Hz à gauche puis iTBS pour l’un, séquence inverse pour l’autre), soit après un switch vers une autre technique de stimulation pour le patient halluciné (échec à une séquence cTBS-rTMS 1 Hz mais rémission après 20 séance sur deux semaines de tDCS). S’ils méritent d’être confirmés sur de plus grands échantillons dans des études avec une méthodologie rigoureuse, ces exemples permettent d’envisager des solutions thérapeutiques pour des patients jusque-là considérés hors de ressources thérapeutiques.

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson. Plusieurs publications récentes suggèrent son efficacité comme traitement adjuvant de la dépression résistante unipolaire ou bipolaire [1–3,5]. Nous présentons deux cas de dépression résistante traitée par pramipexole.

Du fait de l’analogie entre apathie et dépression [1,2], nous avons utilisé le pramipexole [3] chez 64 patients déprimés (39 patients présentant une dépression uni ou bipolaire, 25 patients présentant des troubles dysthymiques). Tous les patients, depuis trois mois au moins, prenaient un traitement par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) maintenu sans modification. Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur quatre années d’utilisation du pramipexole La sévérité de la dépression a été cotée par le patient sur l’échelle de Hamilton 21 items et par l’investigateur sur l’échelle Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Tous les patients ont été revus un à deux mois après l’introduction du pramipexole. La posologie du pramipexole a été de 1,4 mg par jour atteinte en 16 jours. Les critères d’amélioration ont été définis comme l’obtention d’un score inférieur à 10 sur l’échelle de Hamilton et un score inférieur à 10 sur l’échelle MADRS. Parmi les 25 patients présentant un trouble dysthymique, 3 patients ont été améliorés Parmi les 39 patients présentant une dépression uni- ou bipolaire, 35 ont été améliorés. L’amélioration chez ces 38 patients est survenue 10 à 15 jours après le début du traitement. Tous les patients améliorés présentaient une variation franche de l’humeur au cours de la journée avec moindre intensité de la souffrance en fin de journée. La médiane de suivi a été de 23 mois. Les nausées (5 patients) et la somnolence (6 patients) n’ont pas nécessité de modification dans la progression de la posologie. Deux patients ont présenté un épisode maniaque résolutif en 5 à 10 jours après l’arrêt du pramipexole, 1 patient a présenté des hallucinations visuelles résolutives 15 jours après l’arrêt du pramipexole et 1 patient a présenté un priapisme résolutif dès l’arrêt du pramipexole. Aucun cas d’addiction au pramipexole n’a été observé. Au total, le pramipexole semble être un traitement bien toléré et efficace chez les patients présentant une dépression dans le cadre d’un trouble uni ou bipolaire. Il ne semble pas avoir d’indication lors de troubles dysthymiques.

L’analyse des tracés polygraphiques de sommeil permet d’isoler certains paramètres spécifiques des états dépressifs et de suivre leur évolution sous traitement. Dans cette étude sont rapportés les effets de la trazodone sur les enregistrements de sommeil, en début et en fin de traitement, chez 10 sujets déprimés. La trazodone a été prescrite à la posologie de 400 à 600 mg par jour pendant 5 semaines. Les enregistrements de 3 nuits consécutives avant traitement ont été utilisés comme témoin.

L’amélioration clinique sous traitement a été jugée sur la réduction de plus de 60% des scores à l’échelle MADRS (Montgomery and Asberg Depression Rating Seule). Au début du traitement, un effet hypnotic-like (augmentation de la durée totale de sommeil et du stade 2, diminution de la latence d’endormissement et des réveils nocturnes) est observé, tandis que les enregistrements en fin de traitement mettent en évidence une augmentation du sommeil lent (delta) et une augmentation de la latence d’apparition du sommeil paradoxal, effets classiquement associés à une efficacité antidépressive.