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Chromosome Studies on the Effect of Primidon (MylepsinumR) and Its Metabolites, Phenobarbital and Phenylethylmalondiamide, in Vitro

Published online by Cambridge University Press:  27 January 2025

Dieter Foerst
Dieter Foerst*
Affiliation:
Institut für Humangenetik und Anthropologie der Universität Erlangen-Nürnberg
*
Institut für Humangenetik und Anthropologie der Universität, Bismarckstrasse 10, 8520 Erlangen, German Federal Republic

Summary

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Primidone and its metabolites Phenobarbital and Phenylethylmalondiamide were tested in cultures of human lymphocytes on possible effects of inducing chromosome aberrations. The substances examined ranged from concentrations lower than the therapeutic serum level to 10-75 times this value, which differed with the various substances. Phenylethylmalondiamide shows, besides an increase of spiralization defects at higher concentrations, which was typical for all three substances, no reaction on the chromosome structure.

By using the Friedman-test a statistically significant difference (P < 5%) could be found between the average aberration rates of the controls and the cultures which had been treated with Primidone and Phenobarbital. The test according to Wilcoxon and Wilcox shows that there is a statistically significant (P < 5%) difference between the aberration rates of controls and the respectively treated cultures. The higher values for percentage of aberrant mitoses are caused by the increase of gaps and breaks. There was, however, no proof for a linear dependence of the percentage of aberrant mitoses on the increasing concentrations of the substances. The number of tetraploid mitoses, endoreduplications and hyperploid cells was within the normal range.

Since in these investigations the number of chromosome exchanges was not increased, it can certainly be said that Primidone and Phenobarbital are not highly mutagenic substances.

Zusammenfassung

Zusammenfassung

Primidon und seine beiden Abbauprodukte Phenobarbital und Phenyläthylmalondiamid wurden in menschlichen Lymphozytenkulturen auf eine mögliche aberrationsauslösende Wirkung untersucht. Der getestete Konzentrationsbereich beginnt unterhalb des therapeutischen Serumspiegels und erreicht, bei den einzelnen Substanzen verschieden, ungefähr das 10 bis 75 fache dieses Wertes.

Phenyläthylmalondiamid zeigt, außer einer bei allen drei Substanzen vorgefundenen Zunahme der Spiralisierungsdefekte bei steigenden Konzentrationen, keinen Einfluß auf die Chromosomenstruktur.

Mit dem Friedman-Test werden statistisch auffällige Unterschiede (P < 5%) zwischen den mittleren Aberrationsraten der Kontrollen und der Versuche, die mit Primidon bzw. Phenobarbital behandelt waren, nachgewiesen. Der Test nach Wilcoxon und Wilcox zeigt, daß zwischen den hohen Konzentrationen der beiden Agentien und den entsprechenden Nullkontrollen eine Zunahme der Aberrationsraten auf dem 5% Niveau zu sichern ist. Die höheren Werte für % gestörter Mitosen nach Behandlung sind auf das vermehrte Auftreten von Gaps und Brüchen zurückzuführen. Eine lineare Abhängigkeit des Anteils gestörter Mitosen von den steigenden Konzentrationen der Substanzen ist jedoch nicht nachweisbar. Die Anzahl der gefundenen tetraploiden Mitosen, Endoreduplikationen und hyperploiden Zellen liegt im Normbereich.

Da bei der vorliegenden Untersuchung Chromosomenumbauten nicht vermehrt aufgetreten sind, kann mit Sicherheit gesagt werden, daß Primidon und Phenobarbital nicht zu den stark mutagen wirkenden Substanzen zu rechnen sind.

Riassunto

Riassunto

Sono stati studiati, in culture linfocitarie, i possibili effetti del primidone e dei suoi metaboliti fenobarbital e fenil-etil-malondiamide sull'induzione di aberrazioni cromosomiche. Le concentrazioni andavano da livelli inferiori a livelli da 10 a 75 volte superiori a quello del siero terapeutico, diverso per le varie sostanze.

Oltre ad un aumento dei difetti di spiralizzazione alle concentrazioni superiori, tipico per tutte e tre le sostanze, la fenil-etil-malondiamide non ha mostrato alcun effetto sulla struttura cromosomica.

Il test di Friedman ha indicato una differenza statisticamente significativa (P<5%) fra il tasso medio di aberrazioni nei controlli e nelle culture trattate con primidone e fenobarbital. Il test secondo Wilcoxon e Wilcox indica una differenza statisticamente significativa (P<5%) fra i tassi di aberrazioni nei controlli e nelle culture trattate. I più elevati valori percentuali sono dovuti ad un aumento di gaps e rotture. Tuttavia, non si è trovata dimostrazione di una dipendenza lineare della percentuale delle mitosi aberranti dall'aumentata concentrazione delle sostanze. Il numero di mitosi tetraploidi, endoreduplicazioni e cellule iperploidi è nell'ambito della norma.

Poiché in tali ricerche non è risultato un aumento del numero di scambi cromosomici, si può affermare con certezza che primidone e fenobarbital non sono sostanze ad elevata attività mutagena.

Résumé

Résumé

Primidone et ses deux produits de décomposition, Phénobarbital et Phényléthylmalondiamide, ont été examiné en cultures de lymphocytes humains, afin de rechercher si ces substances peuvent induire des aberrations chromosomiques. En cas d'augmentation des concentrations, toutes trois substances montraient une augmentation du dérangement des chromosomes. A côté de cela, le Phényléthylmalondiamide ne montrait pas d'influence sur la structure des chromosomes. Les aberrations chromosomiques étaient plus nombreuses dans les cultures traitées, vis-à-vis des contrôles. Les types d'aberrations trouvées étaient gaps et cassures.

Etant donné le nombre pas élevé de remaniements chromosomiques, on peut affirmer que le Primidone et le Phénobarbital ne sont pas des substances très mutagènes.

Type
Research Article
Information
Acta geneticae medicae et gemellologiae: twin research , Volume 21 , Issue 4 , October 1972 , pp. 305 - 318
Copyright
Copyright © The International Society for Twin Studies 1978

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