Alternatives to Placebo-Controlled Trials

Abstract

Until recently, the gold standard for assessing the efficacy and effectiveness of new medications has been the placebocontrol randomized clinical trial (RCT). However, there are serious ethical concerns about placing patients on a placebo when effective treatments exist. Further, if a new agent is tested only against a placebo, there is no guarantee that it is more effective, or even as effective, as an existing agent. For these and other reasons, ethicists and regulatory bodies have said that, under these circumstances, new drugs should be tested against an active agent. There are three types of such trials: superiority, equivalence, and non-inferiority. In superiority trials, the goal is to establish that the new drug is better (i.e., more effective, or with a more benign side-effect profile) than the standard. Because such trials require much larger sample sizes than placebo-control studies, and are rarely required to bring a drug onto market, they are rarely done. In equivalence trials, the aim is to show that the new and standard agents have similar degrees of effectiveness or adverse events. Due to sample size requirements, most studies of new drugs are non-inferiority trials, in which it is sufficient to demonstrate that the new drug is not significantly worse than the existing ones. However, there are methodological concerns with equivalence and non-inferiority trials, including (a) an inability to determine if the drugs were equally good or equally bad; (b) poorly executed trials with low power can be mistaken for “proving” equivalence or non-inferiority; (c) the equivalence interval is arbitrary; (d) successive non-inferiority trials may lead to a gradual reduction in effectiveness; and (e) often larger trials are necessary. The paper also discusses “add on trials.” It is recommended that, even when existing drugs exist, trials should consist of at least three arms, one of which is a placebo. This paper briefly considers the ethics of placebo, and conditions are stated under which such studies can be conducted.

Résumé:

Jusqu'à tout récemment, l'étalon or pour évaluer l'efficacité potentielle et l'efficacité réelle de nouveaux médicaments était l'essai clinique randomisé contrôlé par placebo. Cependant, ceci soulève de sérieuses préoccupations éthiques quand il existe un traitement efficace. De plus, si un nouveau médicament est évalué seulement par rapport à un placebo, rien ne garantit qu'il est plus efficace ou aussi efficace qu'un médicament dont l'efficacité est déjà établie. Tenant compte de ce fait, mais aussi pour d'autres raisons, les éthiciens et les organismes de réglementation ont stipulé que les nouveaux médicaments devraient être comparés à un médicament dont l'efficacité est établie. Il existe trois types d'essais de comparaison : de supériorité, d'équivalence et de non-infériorité. Dans les essais de supériorité, le but est d'établir que le nouveau médicament est meilleur (c'est-à-dire plus efficace ou ayant un profil d'effets secondaires plus bénin) que le médicament standard. Comme ces essais requièrent des échantillons de taille beaucoup plus considérable que les études contrôlées par placebo et qu'elles sont rarement requises pour obtenir l'autorisation de mise en marché, elles sont rarement effectuées. Dans les essais d'équivalence, le but est de démontrer que le nouveau médicament et le médicament standard ont le même degré d'efficacité ou un profil d'effets secondaires similaire. À cause de la taille de l'échantillon requis, la plupart des études sur les nouveaux médicaments sont des essais de non-infériorité où il est suffisant de démontrer que le nouveau médicament n'est pas significativement moins bon que les médicaments existants. Cependant, les essais d'équivalence et de non-infériorité soulèvent des questions méthodologiques soit : a) l'incapacité de déterminer si les médicaments sont également bons ou également mauvais; b) les essais mal exécutés ayant une faible puissance peuvent errer en « prouvant » l'équivalence ou la non-infériorité; c) l'intervalle d'équivalence est arbitraire; d) des essais de noninfériorité successifs peuvent entraîner une réduction graduelle de l'efficacité réelle des études et e) il est souvent nécessaire d'utiliser des échantillons de plus grande taille. Cet article discute également des « essais complémentaires». Il est recommandé que les essais comportent au moins trois bras dont un bras placebo, même quand il existe des médicaments dont l'efficacité est reconnue. Cet article considère brièvement l'éthique de l'utilisation du placebo et précise les conditions à remplir pour procéder à ces essais.