Méthodologie des essais thérapeutiques pour appréhender les posologies optimales des benzodiazépines

Résumé

La notion de posologie optimale des benzodiazépines doit être discutée, Elle varie en effet selon les indications thérapeutiques, les malades et les prescripteurs (praticiens généralistes ou spécialistes). Pour ces produits - dont les posologies idéales demeurent individuelles - la moyenne des posologies optimales n’a guère de signification clinique. En revanche, des courbes «d’utilité thérapeutique» doivent être établies dans chaque indication, en identifiant pour différentes posologies l’importance des effets observés (thérapeutiques et indésirables). Cette connaissance des posologies utiles commence dès les essais préciiniques et ceux de pharmacologie humaine (études pharmacocinétiques et électrophysiologiques comme l’E.E.G. quantitatif en laboratoire de sommeil). Elle est utilement complétée par les essais contrôlés ultérieurs. Les posologies particulièrement étudiées au cours de la phase II vont de celles responsables d’un effet supérieur à celui d’un placebo à celle d’un effet considéré comme «maximal». Cette dermère est plus facilement identifiable pour des produits à effet hypnotique prédominant (à des doses généralement bien supportées) que pour celles à visée anxiolytique. Certains plans expérimentaux revêtent dans ces indications un intérêt particulier, notamment certains protocoles intensifs chez un petit nombre de sujets (volontaires sains, insomniaques situationnels ou chroniques).

Au cours des essais de phase III, plusieurs types d’étude peuvent être envisagés : des groupes parallèles homogènes (quant à la nature de l’insomnie ou de l’anxiété) randomisés où plusieurs posologies présumées efficacies sont comparées mais aussi des essais au cours desquels des doses croissantes sont successivement prescrites de façon codifiée à l’ensemble des patients. C’est en fonction de la gravité de la symptomatologie que l’on définit l’intensité d’un effet secondaire ou résiduel «acceptable» (altération des performances, exploration des fonctions mnésiques, etc…).

Lors de la phase IV, la simple étude des posologies couramment utilisées par les praticiens permet d’élaborer des hypothèses quant aux posologies présumées optimales dans des indications particulières comme l’anxiété généralisée, l’alcoolisme, l’anxiété concomitante des psychoses, l’anxiété des attaques de panique voire celle des affections psychosomatiques.

Mais les seules techniques susceptibles de vérifier ces hypothèses restent des études comparatives randomisées de groupes parallèles de patients traités par différentes posologies.

Summary

The notion of an optimal dose of benzodiazepines requires further review. Indeed, the optimal dose varies according to the treatment indications, the patients, and the prescribing physicians (general practitioners or psychiatrists). Ideal doses are, in fact, unique for each patient, and the «average» optimal dose has little clinical significance. Nevertheless, «therapeutic usefulness curves» which identify the magnitude of observed effects (both therapeutic and side effects) at different doses should be established for each indication. This knowledge of «useful» doses begins in pre-clinical trials and continues with phase I studies (pharmacokinetic and electrophysiological studies, such as quantitative electroencephalograms performed in sleep laboratories).

This knowledge may be complemented by other controlled studies. The doses that are particularly studied during phase II clinical trials range from those responsible for an effect greater than that of placebo to that effect considered «optimal».

Optimal effects are more easily identified for predominantly hypnotic than for anxiolytic drugs. Some experimental protocols are very specific, especially certain intensive designs carried out on a small group of subjects (normal volunteers, situational or chronic insomniacs).

During phase III studies several types of trials can be performed:

- randomized studies of homogeneous groups of patients, in which, for a given symptom (e. g., insomnia or anxiety) different drugs (and different dosages of these) are compared,

- studies in which the dosage is progressively increased in a predetermined and uniform manner.

The severity of symptoms observed during treatment defines the limits of «acceptability» of side effects such as altered performance, memory loss, etc.

During phase IV trials, the study of doses currently used by practitioners permits the formulation of hypotheses concerning the doses presumed optimal in particular cases, such as generalized anxiety, alcoholism, psychotic anxiety, panic attacks, and even psychosomatic disorders. Still, the only techniques likely to verify these hypotheses are comparative randomized studies of parallel groups of patients treated at different doses.